DIFERENCIACIÓN 

  CELULAR Y DISEÑO DE

  MODELOS CELULARES 

 

 

MIEMBROS Y COLABORADORES

 

Nombre y apellidos

Cargo

E-mail

Carmen Marín Vieira (Coord)

TU ULE

carmen.marin@unileon.es
Alberto Villena Cortés CU ULE ajvilc@unileon.es

Inmaculada Diez Prieto

TU ULE

idiep@unileon.es

María José Cano Rábano

TU ULE

maria.cano@unileon.es

Margarita Marqués Martínez

CD ULE

mmarm@unileon.es

Alfonso Fernández Corona

Jefe Sección Obs/GinecologíaCAULE

alfonsofernandezcorona@yahoo.es

Mª Elena Lorenzo Marcos

Licen. Especial. Obs/Ginecología CAULE

eleloma@yahoo.es

Marta Martín López Investigador contratado marta.martin@unileon.es
Sandra Fuertes Alvarez Becaria JCyL sfuea@unileon.es
Laura Maeso Alonso Becaria AECC lmaea@unileon.es
Patricia de la Mata Técnico pmatfe@unileon.es

 

 

 

OBJETIVOS

 

1. Establecimiento y desarrollo de modelos  celulares de estudio a partir de células troncales (mESC, ASC, iPS) y su utilización en la búsqueda de compuestos de interés farmacológico

2. Establecimiento de ensayos angiogénicos in vitro

3. Estudio de los mecanismos que regulan la diferenciación de células troncales embrionarias, hematopoyéticas y neurales y su respuesta a fármacos

 

 

ACTIVIDADES

 

Nuestro grupo se centra en el estudio funcional de la familia génica del gen supresor tumoral p53. Debido a la divergencia funcional de sus miembros esta familia está envuelta en la regulación de múltiples procesos biológicos tanto en células somáticas, como en células troncales (células madre). Entre estos procesos están: la respuesta a estrés celular, la diferenciación celular, la transformación celular, la supervivencia etc.

En estos momentos nuestro grupo se centra en el estudio de la función biológica de los miembros de esta familia en la biología de las células troncales. Para ello, utilizamos cultivos de células madre embrionarias murinas (mESC) y células troncales adultas, con especial énfasis en células troncales neurales (NSC) (Gonzalez-Cano et al., 2010). Recientemente hemos generado células pluripotentes inducidas (iPSC) a partir de fibroblastos embrionarios de ratón genéticamente modificados (p53KO y p73KO) (Martin-López et al.,  en preparación).

 

Las células troncales representan un avance revolucionario en el estudio de las funciones fisiológicas de distintos genes in vitro. Cada vez se acumula más evidencia apoyando la hipótesis de que la regulación de las vías de señalización que regulan el mantenimiento de las células troncales es de crucial importancia en al desarrollo de ciertas enfermedades, como las enfermedades neurodegenerativas o las asociadas al envejecimiento. Por tanto, el conocimiento de de los genes que regulan el mantenimiento y diferenciación de estas células es una pieza imprescindible para el desarrollo de nuevas  terapias, entre ellas la medicina regenerativa.

 

Nuestro objetivo es el elucidar los programas genéticos que controlan los mecanismos de auto-replicación (self-renewal), pluripotencia, diferenciación y apoptosis tanto en células madre como en células tumorales. Con este propósito, en nuestro laboratorio hemos desarrollado diversos modelos celulares que nos permiten el estudio de las funciones que regulan esta familia de genes y los mecanismos moleculares de las mismas. Nuestro grupo ha demostrado que la función de p73 es necesarias para la diferenciación neural regulada por Ras en células de neuroblstoma, asociando por primera vez la función de p73 en la regulación de la cascada de las MAP kinasas (Fernández et al., 2006). También hemos demostrada la función fisiológica y necesaria de p73 en la diferenciación eritroide (Marqués-García et al., 2009).  En colaboración con la Dra. L. Claesson-Welsh, de la Universidad de Uppsala (Suecia), hemos desarrollado modelos de diferenciación endotelial en 2D y 3D a partir de células madre embrionarias murinas (mESC e iPSC) que nos han permitido demostrar que la función de p73 es necesaria durante la diferenciación endotelial, la morfogénesis y la formación de brotes vasculares, in vivo e in vitro  (Fernandez-Alonso et al., in preparation).

 

De manera conjunta con otro cuatro grupos de nuestro campo, identificamos p73 como un regulador positivo de la autorenvación de las células troncales neurales, demostrándose su papel en el mantenimiento de la neurogénesis (Gonzalez-Cano et al., 2010). Además, en cooperación con el grupo del Dr. Jens Schwamborn de la  Universidad de Luxemburgo  (Luxemburgo), describimos la interacción funcional de p73 y la proteína E3-Ubiquiutin ligasa TRIM32 y la relevancia de esto en el desarrollo neuronal de ratón (Gonzalez-Cano et al., 2013). Estos datos señalan al gen p73 como un  factor importante en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer o Parkingson y lo identifican como una posible diana terapéutica.

 

Los modelos desarrollados durante estos estudios pueden ser utilizados de manera extensible al estudio de otros genes así como su utilización en la búsqueda de compuestos de interés farmacológicos. De hecho, hemos participado en proyectos de  R&D con empresas del sector biotecnológico. 

Además trabajamos con modelos celulares a partir de líneas celulares, tanto primarias como tumorales, establecidas como HUVEC, PC12 o NT-2.

Además trabajamos con modelos celulares a partir de líneas celulares, tanto primarias como tumorales, establecidas como HUVEC, PC12 o NT-2.

 

La actividad del grupo se desarrolla gracias a los siguientes proyectos y contratos:

 

Convocatorias competitivas  nacionales

  • Interacción funcional entre p73 y p53, en la regulación de la auto-renovación y pluripotencia de células troncales, y en el proceso de reprogramación celula3. 2013-2015.

  • Determinación de las funciones de p73 en la biología de las células troncaleshematopoyéticas y neuronales. 2009-2012.

  • Estudio del “cross-talk” entre Ras y p73: consecuencias sobre los procesos de senescencia, diferenciación y quimiosensibilidad. 2006-2009.

  • Función de p73 en procesos de diferenciación y apoptosis neuronal. “Cross-talk” con los reguladores del ciclo celular E2F y Myc. 2002-2005.

Convocatorias competitivas  autonómicas

  • Estudio de las funciones coordinadas de los supresores tumorales TP53 y TP73 en la biología de las células troncales neuronales. Relevancia para el envejecimiento y las enfermedades neuro degenerativas. 2010-2012.

  • Análisis de la inhibición funcional de miembros de la familia p53 en células troncales embrionarias de ratón: efectos sobre la diferenciación y la respuesta al daño genotóxico. 2007-2010ç

  • Estuido del papel de miembros de la familia p53 sobre el mantenimiento de la estabilidad genómica y la capacidad de diferenciación en células troncales embrionarias de ratón. 2006-2008.

  • Estudio de la función bimodal de las isoformas de p73 en leucemia mieloide. 2005-2006.

Participación en programas de R&D con empresas

  • Desarrollo y validación de nuevos procedimientos para la identificación de compuestos candidatos a fármacos de una colección de productos naturales. 2007-2008.

  • Soluciones innovadoras para acelerar la identificación y desarrollo de nuevos medicamentos para tratamientos de patologías del sistema nervioso. 2011-2013.

  • Estudio de las propiedades farmacológicas de nuevos compuestos antitumorales de origen marino. 2005-2006.

  • Estudio de la función de DNp73 en la respuesta a quimioterapia en modelos tumorales de ratón. 2005

OFERTA TECNOLÓGICA

 

1. Generación y desarrollo de modelos de estudio de diferenciación celular y su utilización en la búsqueda de compuestos de interés farmacológico

 

 

PUBLICACIONES REPRESENTATIVAS

  • Marques-García, F., Ferrandiz, N., Fernandez-Alonso, R., Gonzalez-Cano, L., Herreros-Villanueva, M., Rosa-Garrido, M., Fernandez-Garcia, B., Vaque, J.P., Marques, M.M., Leon, J. & Marin, M.C. (2009). p73 plays a role in erythroid differentiation. Journal of Biological Chemistry, 248, 21139 - 21156.
  • Gonzalez-Cano. L., Herreros-Villanueva, M., Fernandez-Alonso, R., Ayuso-Sacido, A., Garcia-Verdugo, J.M., Silva, A., Marques, M.M. & Marin, M.C. (2010). p73 deficiency results in impaired self-renewal and premature neuronal differentiation of mouse neural progenitors independently of p53. Cell Death and Disease, 1, e109.
  • Gonzalez–Cano, L., Hillje, A.L., Fuertes-Alvarez, S., Marques, M.M., Blanch, A., Ian, R.W., Irwin, M.S., Schwamborn, J. & Marin, M.C. (2013). Regulatory feedback loop between TP73 and TRIM32. Cell Death and Disease, 4, e704.
  • Fernández Alonso, R., Martín López, M., Gonzalez-Cano L., Garcia. S., Diaz-Prieto I., Fernández Corona, A., Claesson-Welsh L., Marques, M.M. & Marin, M.C. (2015). TP73 is required for endothelial cell differentiation, migration and the formation of vascular networks. Cell Death Differentiation, 22: 1287-1299.
  • Dulloo, I., Phang, B.H., Othman, R., Tan, S.Y., Vijayaraghavan, A., Goh, L.K., Martin-Lopez, M., Marques, M.M., Li, C.W., Wang de, Y., Marín, M.C., Xian, W., McKeon, F., Sabapathy, K. (2015). Hypoxia-inducible TAp73 supports tumorigenesis by regulating the angiogenic transcriptome. Nature Cell Biology: 17, 511-523.
  • Gonzalez-Cano, L., Fuertes-Alvarez, S., Robledinos-Anton, N., Bizy, A., Villena-Cortes, A., Fariñas, I., Márqus, M.M. & Marín, M.C. (2016). p73 is required for ependymal cell maturation and neurogenic SVZ cytoarchitecture. Developmental Neurobiology: 76, 730-747.

 

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