GASTROENTEROLOGÍA,  

  HEPATOLOGÍA Y

  NUTRIGENÓMICA

 

 

MIEMBROS Y COLABORADORES

 

Nombre y apellidos

Cargo

E-mail

María Jesús Tuñón González (Coord)

CU Fisiología ULE

mjtung@unileon.es

Jose Luís Mauriz Gutierrez

TU Fisiología ULE

jl.mauriz@unileon.es

Irene Crespo Gómez

Técnico. contratado CIBERehd

icreg@unileon.es

Beatriz San Miguel de Vega

Investigador contratado

bsanv@unileon.es

Néstor Prieto Domínguez

Becario FPU

nprid@unileon.es

Diana I Sánchez Paniagua Becario AECC vetdis00@estudiantes.unileon.es
Carolina Méndez Blanco Becario AECC cmendb00@estudiantes.unileon.es
Bárbara González Fernández Becario Fundación CEPA bgonf@unileon.es

Juan J. Ortiz de Urbina

Jefe del Servicio de Farmacia CAULE

jortiz@hleo.sacyl.es

Pedro Linares Torres Facultativo Especialista de Área, Servicio Aparato Digestivo CAULE pedrolinato@yahoo.es

Antonio Blanco Mercadé

Facultativo Especialista, Servicio Otorrinolaringología  CAULE

ablame@ono.com

Andrés García Palomo

Jefe del Servicio de Oncología  CAULE

agarciapaolomo@gmail.com

Santiago Vivas Alegre Facultativo Especialista de Área, Servicio Aparato Digestivo CAULE svivasa@gmail.com

Jesús M. Culebras Fernández

Investigador Colaborador

jm.culebras@telefonic.net

 

 

OBJETIVOS

 

1. Favorecer el desarrollo de mejores métodos de prevención, diagnóstico y tratamiento de las enfermedades hepáticas y gastrointestinales que afectan al ser humano a través de la utilización de modelos celulares y animales

2. Llevar a cabo en dichos modelos las pruebas de potencia, alcance y seguridad de sustancias biológicas utilizadas en la terapéutica

3. Lograr la aplicabilidad/transferencia de las investigaciones básicas al ámbito clínico

 

 

ACTIVIDAD

 

En el grupo participan investigadores de formación diversa, incluyendo biólogos, médicos, veterinarios y farmacéuticos, que proceden del Departamento de Ciencias Biomédicas de la Universidad de León y de diversos servicios del Hospital de León. Su actividad, estrechamente ligada a la de otro grupo del Instituto coordinado por el Dr. Javier González Gallego, ha sido posible gracias a la financiación de proyectos de ámbito nacional (Plan Nacional de I+D, Fondo de Investigación Sanitaria) y regional (Junta de Castilla y León), así como al desarrollo de diversos contratos de investigación con multinacionales del sector farmacéutico. Los miembros del grupo han formado parte de una Red Temática de Investigación Cooperativa del Instituto de la Salud Carlos III (2003-2005) y desde su creación en el 2006 se ha incorporado al CIBER de “Enfermedades Hepáticas y Digestivas” (CIBEREHD) del Instituto de la Salud Carlos III. El grupo mantiene una estrecha colaboración con el laboratorio de la Dra Norma Marroni, en la Universidad Federal de Rio Grande do Sul (Brasil). Varios miembros del equipo forman parte de uno de los Grupos de Excelencia reconocidos por la Junta de Castilla y León.

 

La actividad investigadora del grupo se asocia estrechamente a la labor formativa del mismo, al participar diversos miembros en el Programa de Doctorado en “Biomedicina y Ciencias de la Salud” de la Universidad de León y hacerse cargo de diversos Módulos de los Másteres sobre “Innovación en Ciencias Biomédicas y de la Salud”, “Investigación en Medicina” y “Metodología de Investigación en Biología Fundamental y en Biomedicina”, entre otros que imparte la Universidad de León.

 

El grupo ha centrado su investigación en la utilización de modelos celulares y animales para el estudio de diversos aspectos patogénicos y terapéuticos de las enfermedades hepáticas. Se ha prestado especial atención, utilizando dichos modelos, al papel de los mecanismos oxidativos e inflamatorios y al desarrollo de los procesos de muerte celular programada, fibrogénesis, regeneración, así como a los efectos de diversos fármacos y nutricéuticos sobre dichos mecanismos.

 

Entre los resultados de mayor interés obtenidos en los últimos años, podemos destacar la identificación de un modelo de fallo hepático fulminante mediante la inoculación experimental del virus de la enfermedad hemorrágica aguda en el conejo. Los resultados obtenidos han permitido identificar la validez del mismo basándose en criterios bioquímicos e histopatológicos, así como en la presencia de encefalopatía hepática e hipertensión portal. También se ha puesto de manifiesto la utilidad del tratamiento con flavonoides sobre las alteraciones hepáticas asociadas a la diabetes o la gastropatía de la hipertensión portal. En cultivos primarios de hepatocitos y en líneas celulares hepáticas se han identificado los mecanismos protectores de los flavonoides frente al daño de tipo oxidativo/inflamatorio. En modelos animales para el estudio de las formulaciones de nutrición parenteral se han confirmado diversos efectos beneficiosos de los derivados de la glutamina.En modelos in vitro hemos puesto de manifiesto el interés del uso de moléculas antioxidantes, como la melatonina, y antiangiogénicos en el tratamiento del carcinoma hepatocelular. Además, en estudios realizados en ratones estamos analizando la utilidad del uso de nuevos antioxidantes para bloquear el daño hepático y neuronal inducido por acetaminofeno.

 

Entre las líneas actualmente en desarrollo se encuentran:

 

"Desarrollo de modelo animal de fallo hepático fulminante (FHF): Estudios sobre nuevas opciones terapéuticas” El FHF es grave afectación que cursa con muerte si no se recurre a trasplante hepático, por lo que son necesarias medidas de soporte que mantengan en condiciones adecuadas al hígado hasta el momento de realizarlo. Como se ha indicado más arriba, el grupo ha desarrollado un modelo animal que permite estudiar tales medidas de soporte mediante una infección vírica experimental en conejos. En la actualidad se sigue profundizando en la utilidad del modelo para un mejor conocimiento de la patogenia del FHF. Además, se realizan estudios sobre los efectos protectores de diversas sustancias entre las que destacan la cardiotrofina 1 y la melatonina. Las investigaciones en esta línea están siendo financiados por diversos proyectos del Fondo de Investigación sanitaria y la Junta de Castilla y León, así como diversas empresas. Estos estudios se llevan a cabo en colaboración con el grupo de Hepatología y terapia génica del CIMA Universidad de Navarra, dirigido por el Dr. Jesús Prieto Valtueña, y en el marco del CIBEREHD.

 

Mecanismos protectores de los flavonoides en modelos experimentales de patologías hepáticas”. En una línea financiada por la Junta de Castilla y León y el Plan Nacional de I+D  se están analizando, en colaboración con el grupo del Dr. Javier González Gallego, también perteneciente al IBIOMED, los efectos beneficiosos de los flavonoides en modelos animales de patologías hepáticas (tanto modelos agudos como crónicos) con el objeto de establecer los posibles mecanismos moleculares.

 

"Mecanismos protectores de la glutamina en modelos experimentales de enfermedad inflamatoria intestinal". En colaboración con la Universidad Federal de Rio Grande do Sul en Brasil, se está desarrollando una línea de investigación en la que se abordan los mecanismos moleculares del efecto protector de la glutamina en diversos modelos animales de enfermedad inflamatoria intestinal. La investigación ha estado financiada por el Programa de Cooperación Interuniversitaria España-Brasil.

 

Estudio del efecto de moléculas antiangiogénicas y antioxidantes en el carcinoma hepatocelular”. El carcinoma hepatocelular o hepatocarcinoma es el principal tipo de tumor hepático, caracterizándose por una alta mortalidad y por no contar con un tratamiento específico en la actualidad. Por una parte, nuestro grupo está interesado en el efecto antitumoral de la hormona antioxidante melatonina, concretamente en su acción antiproliferativa y proapoptótica, junto con su efecto modulador de la autofagia en las células tumorales hepáticas. Además, dado que este tipo de tumor se caracteriza por un incremento en la angiogénesis, el bloqueo de dicho proceso por parte de la propia melatonina y de nuevas moléculas antiangiogénicas, podría reducir la capacidad invasiva de las células tumorales. Los estudios están siendo financiados por la Junta de Castilla y León y de la Fundación Investigación Sanitaria en León. En estas líneas se ha colaborado con el Grupo del Dr. Javier González-Gallego (IBIOMED), el Grupo de la Dra. Susanne Strand (Departamento de Medicina Interna, Universidad Johannes Gutenberg, Mainz, Alemania) y del Dr. Ramiro Jover (Unidad de Hepatología Experimental, Hospital La Fe de Valencia y del CIBERehd).

 

Efectos de moléculas antioxidantes en el daño inducido por acetaminofeno”. El acetaminofeno, un analgésico y antipirético usado ampliamente en clínica, puede inducir daño hepático y neuronal severo tanto en humanos como en animales a través de disfunciones mitocondrial. El tratamiento con moléculas antioxidantes, como el difenildiseleniuro, podría ser útil bloqueando el daño inducido por acetaminofeno al reducir el estrés oxidativo, incrementando los sistemas antioxidantes e impidiendo la disfunción mitocondrial. Los estudios realizados en modelos animales se están llevando a cabo en colaboración con el grupo del Dr. Feliz Soares (Departamento de Química de la Universidad Federal de Santa María, Brasil) y del Dr. Javier González-Gallego (IBIOMED).

 

Aplicaciones biomédicas de biosensores”. En colaboración con el grupo de Nanobiosensores y Aplicaciones Bioanalíticas del Instituto Catalán de Biotecnología, CSIC y en Centro de Centro de Investigación Biomédica en Red en Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina (CIBER-BBN) en Barcelona, estamos analizando las potenciales aplicaciones de la resonancia de plasmón superficial en la detección de marcadores del hepatocarcinoma humano.

 

 

METODOLOGÍA

 

TIPOS DE ESTUDIOS

  • Modelos ex vivo e in vitro (aislamiento de hepatocitos, líneas celulares hepáticas y endoteliales)

  • Modelos in vivo (rata, conejo, hamster, oveja, ..)

MÉTODOS

  • Aislamiento de tipos celulares

  • Cultivos celulares

  • Citometría de flujo y microscopía confocal

  • Estudios de bioquímica plasmática

  • Estudios de coagulación sanguínea

  • Estudios histopatológicos e inmunohistoquímicos

  • Estudios radiológicos (ECO, TAC, RMN)

  • Monitorización de presión intracraneal (PIC)

  • Marcadores de estrés oxidativo y capacidad antioxidante

  • Determinación de citocinas y factores de crecimiento

  • Expresión génica de mediadores de daño celular, inflamación y estrés oxidativo

  • Activación de factores de transcripción

  • Marcadores de apoptosis y autofagia

  • Marcadores de ciclo celular

  • Estudios de proliferación celular

  • Determinación de daño mitocondrial

  • Estudio de aplicaciones biomédicas de nuevos biosensores

OFERTA TECNOLÓGICA

 

1. Desarrollo de modelos animales y celulares para el estudio de mecanismos patogénicos y de los efectos beneficiosos de fármacos y nutrientes en diversas patologías

2. Realización de investigaciones clínicas en el ámbito de las patologías hepáticas y gastrointestinales.

3. Asesoramiento y transferencia de tecnología a empresas para la utilización de dichos modelos

4. Formación en técnicas de laboratorio

 

 

PUBLICACIONES REPRESENTATIVAS

  • Autophagic response in the Rabbit Hemorrhagic Disease, an animal model of virally-induced fulminant hepatic failure. Vallejo D, Crespo I, San-Miguel B, Alvarez M, Prieto J, Tuñón MJ, González-Gallego J. Veterinary Research 45:15, 2014.

  • Melatonin treatment reduces endoplasmic reticulum stress and modulates the unfolded protein response in rabbits with lethal fulminant hepatitis of viral origin. Tuñón MJ, San-Miguel B, Crespo I, Laliena A, Vallejo D, Álvarez M, Prieto J, González-Gallego J. Journal of Pineal Research 55:221-8, 2013.

  • Melatonin induces transcriptional regulation of Bim by FoxO3a in HepG2 cells. S. Carbajo-Pescador, C. Steinmetz, A. Kashyap, S. Lorenz, J. L. Mauriz, M. Heise, et al. British Journal of Cancer 108, 442-449, 2013.

  • Glutamine treatment attenuates endoplasmic reticulum stress and apoptosis in TNBS-induced colitis. Crespo I, San-Miguel B, Prause C, Marroni N, Cuevas MJ, González-Gallego J, Tuñón MJ. PLoS One 7:e50407, 2012.

  • Melatonin attenuates apoptotic liver damage in fulminant hepatic failure induced by the rabbit hemorrhagic disease virus. Tuñón MJ, San Miguel B, Crespo I, Jorquera F, Santamaría E, Alvarez M, Prieto J, González-Gallego J. Journal of Pineal Research 50:38-45, 2011.

  • S-nitroso-N-acetylcysteine attenuates liver fibrosis in cirrhotic rats. Vercelino R, Crespo I, de Souza GF, Cuevas MJ, de Oliveira MG, Marroni NP, González-Gallego J, Tuñón MJ. Journal of Molecular Medicine 88:401-11, 2010.

  • Changes in the expression of melatonin receptors induced by melatonin treatment in hepatocarcinoma HepG2 cells. Carbajo-Pescador S, Martín-Renedo J, García-Palomo A, Tuñón MJ, Mauriz JL, González-Gallego J. Journal of Pineal Research 47:330-8, 2009.

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